1.概述
胃肠间质瘤(gastrointestinalstromltumor,GIST)是来源于胃肠道的一种特殊肿瘤。近年来随着对GlsT分子病理的深人研究和靶向药物的应用,GIST越发引起人们的关注。手术切除至今仍是GIST惟一根治性治疗手段。但复发率极高川。而放射治疗很少应用于GIST的治疗,因为其临近器官对射线过于敏感,而肿瘤本身对射线抵抗,仅应用于减少盆腔等部位复发转移所致的疼痛或不适川。多种化疗方案被试用于残留、复发以及转移的GIST,但不论是阿霉素、异环磷酞胺、丝裂霉素、氮希咪胺、依托泊昔、顺铂及其他细胞毒药物单药还是联合化疗,客观有效率均<7%,所以不主张化疗。对于局限在腹膜的病人术后加用腹腔内化疗,仅适用于对格列卫耐药的病人。肝动脉栓塞(HAE)是治疗GlsT肝转移有效的姑息治疗手段,因为该转移瘤血管丰富并且它们的供血主要来源于肝动脉。因栓塞时应用化疗药增加毒性,疗效却没有增加,因此,栓塞时一般不主张加用化疗药物。对于因肝转移引起的出血肝动脉栓塞是首选。
一个选择性的酪氨酸激酶抑制剂—甲磺酸伊马替尼(格列卫)的发现及其临床应用开创了GIST靶向治疗的里程碑,并在GIST的治疗中取得了非常好的疗效,成为靶向抗癌治疗的典范。
1.GIST靶向治疗
GIST的靶向治疗得益于肿瘤分子机制的阐明、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)的发现及其在GIST中的临床研究结果。自1998年Hirota等发现5例GIST病人中均发现c一kit突变困,随后在GIST中开始了关于c一kit基因和KIT蛋白表达的研究。KIT是。一kit基因编码的蛋白产物,是一跨膜的受体酪氨酸激酶,其原癌基因位于染色体4qllqlZ。正常条件下KIT配体为干细胞因子(SCF)或铁因子(SLF)。研究发现c一kit突变导致KIT蛋白活化在GIST发生发展中起了关键作用。c一kit突变后蛋白活化不依赖配体发生自身磷酸化,使细胞无序增生、分裂,最后形成肿瘤川。甲磺酸伊马替尼,商品名为格列卫(glivec、gleevec),曾用名ST1571,它是一个选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其作用靶点主要包括C-Abl、Bc的-Abl、PDGFR(血小板源性生长因子受体)以及KIT受体。一是特异阻断酪氨酸激酶的活化;二是显著降低配体依赖性生长。鉴于格列卫治疗GlsT的疗效显著,2002年2月被美国FDA快速批准用于治疗GIST,同期也很快被欧盟专利药品评审委员会(CPMP)批准。
2.1复发、转移性GIST中的应用
Joensuu等对第1例GIST受试者成功应用伊马替尼的临床报道开创了GIST靶向治疗的里程碑。随后人们进行了一系列的临床试验研究。欧洲研究治疗组织(EORTC)进行的临床1期研究主要评价格列卫的安全性和有效性,结果一次口服40m岁d为安全剂量,1000mg/d分二次服药组出现剂量限制性毒性。一项开放的、随机的、多中心n期临床研究(B222研究),评价格列卫治疗进展期GIST的有效性。共147例病人人组,以前的任何治疗方案对他们未显示客观有效。共147例复发或转移的GIST患者人组,分成400mg/d和600mg/d两个组,结果显示两组的疗效相似,客观有效率RR68.1%,疾病控制率83.7%,中位生存期达58个月,而且,在获得PR与SD的患者其生存获益是相似的,提示只要肿瘤可控制,就应坚持服用格列卫。

两项正在进行中的ln期多中心临床研究,对照高低剂量的临床疗效和安全性:40mg每日一次与40mg每日二次。北美协作组研究(50033研究)共计人组746例,中期总结表明在随访超过14个月的486例GIST病人中,2个治疗组间的客观疗效(43%vs41%)生存期、无进展生存期无统计学差异。而且在400o9组8例进展的病人剂量增加至500mg/d后,又有7%、29%的病人又分别获得PR,SD。欧洲与澳洲合作组研究(Eo群CSTBSG研究)共计人组946例,中期总结表明两组间1年客观有效率、1年无进展存活率、低剂量组向高剂量组的交叉结果与50033研究类似。这些结果都证实了格列卫的临床疗效,并且也说明GIST病人初始剂量400mg/d即可,如果病情进展可以通过增加剂量,使一部分病人再次获益。
2.2格列卫在GIST新辅助、辅助治疗中的应用不能手术或转移的GIST,通过格列卫新辅助治疗达到手术切除、延长生存期的目的。最近报道格列卫新辅助治疗16例GIST,平均服用伊马替尼14个月后获得C形PR的病人接受手术治疗后可延长疾病缓解时间。Hohenberger等报道,在应用格列卫后可以手术切除病灶的病人的TrP时间明显延长,能够风切除者可达16个月,即使仅切除转移灶也可使TrP达到7个月。北京肿瘤医院1例直肠肛管部位的GIST年轻病人,肿瘤直径超过5cm,经3个月口服格列卫(400mg/d),肿瘤缩小,行局部挖除保留肛门治疗,现随访3年未见复发、转移。
格列卫在术后辅助治疗中的应用成为人们越来越感兴趣的话题。Bumming及其合作者近来报道5例切缘阳性的病人,其无病复发间隔时间为7一13个月。美国肿瘤外科组(AcosoG)正在进行两组辅助研究:ACOSOGZ90OO和ACOSOGZ9001研究。部分已经完成人组,其主要人组病人为能够完全切除肿瘤的高危病人〔肿瘤直径>IOcm、腹腔内肿瘤破裂、出血以及多灶(<5个)肿瘤〕,术后服用格列卫40m留d持续1年,同历史情况对照。ACOSOGzgol研究是一个大的、随机的、双盲研究,人组病人为肿瘤直径>3Cm、手术完全切除的病人,主要比较格列卫与安慰剂在服用1年后各治疗组的情况,现还未完成随访。我国现在也在进行这项工作,目前人组已结束,随访一年尚未发现复发转移患者。另有一项随机对比GIST手术后服用格列卫1年和2年临床试验,目前结果尚未公布,不久的将来有望获得这些问题的答案。但综合目前GIST治疗情况以及手术后复发转移特点,对于高危病人:肿瘤直径>10cm、腹腔内肿瘤破裂者建议至少服用格列卫400mg/d,持续1年。
2.3格列卫治疗剂量、使用时间、安全性
格列卫治疗目前推荐剂量标准是40mg。常见不良反应为水肿、恶心、腹泻、乏力、皮疹或皮肤潮红、腹痛、粒细胞减少等,多为轻到中度,不需要特殊治疗或停药。最严重副作用为出血,发生率约5%,主要发生在肿瘤迅速缩小,组织修复尚未建立时,所以对瘤体较大,囊内出血、或粘膜破坏的病人,如果对格列卫治疗极其敏感,应加以防治出血。北京肿瘤医院进行的临床研究,观察格列卫临床疗效和不良反应,因经济原因,部分病人剂量较欧美研究剂量偏小,但疗效肯定,生存期延长,不良反应与国外报道相似。格列卫的应用期限还没有一致意见,但目前国际公识是只要肿瘤得到控制,就应该继续应用。法国肉瘤研究组一项随机对照1期临床研究,连续服用格列卫40m岁d一年并获得SD以及PR、CR的GIST病人,随机分为两组:A组为终止治疗待病情进展后再继续服药;B组为持续不间断服用格列卫直至病情进展;结果显示终止治疗后获得PD的病人再次服用格列卫后仍可获得疗效,但两组间无进展生存期(pFS)有显著性差异(P<0.001)。国内报告复发转移的GIST病人服用格列卫疾病进展时间(竹P)比国外报道稍短,分析原因可能与病人因经济状况自行减量或间断服药有关。所以,目前仍主张持续服用直至疾病进展。2.4甲磺酸伊马替尼临床疗效的预测格列卫治疗GIST取得了突破性的成功,然而仍存在疗效差异以及原发耐药的病例。目前认为影响格列卫疗效的主要相关因素为。一kit基因突变类型。外显子1突变的病例使用格列卫疗效最好,Heinrich等的研究表明:127例病人中,外显子1突变的病人应用格列卫的部分缓解率为83.5%,而外显子9突变为47.8%。B22研究同样发现外显子11、9、无C一kit及PDGFa的患者伊马替尼的疗效分别为87%、48%和0。在缺乏C一kit突变的病例中,也有一部分病例可在格列卫治疗中受益,这与PDGFR。突变有关。在两种突变均不存在时,其疗效尚不清楚。这些研究表明伊马替尼治疗GIST的疗效与基因突变类型密切相关。目前,PET扫描是可以被用来实时评价伊马替尼系统治疗的手段。PET扫描可以快速准确地反应治疗前后代谢情况的变化,肿瘤的敏感性或者耐药情况。Stroobants等研究表明,PET代谢显像的变化与系统症状的改善和随后CT显效的情况一致。在该研究中,伊马替尼治疗起效可以在服药后8天即测到。早期代谢显像的变化与无病进展生存期显著相关(p=0.0107)。
2.5甲磺酸伊马替尼耐药和耐药后的治疗
研究中约15%的病人在服药2个月内发现原发耐药,还有获得性耐药的产生,其耐药产生的分子机制差异较大。同一个外显子中可以产生多种突变,或者是产生不同部位的点突变,因此耐药问题的解决有待于分子机制的深人研究。另外,近2年随着治疗时间的延长,发现约50%本来治疗有效的胃肠道间质瘤病人在用药3年左右发生继发性耐药,这成为目前伊马替尼治疗GlsT巫待解决的难题。对于GIST伊马替尼继发性耐药的机制尚不清楚。某些病人发生继发性耐药后,增加伊马替尼的用量仍显示出一定的疗效,因此有的学者认为继发性耐药可能与基因的扩增量增加有关,另外可能与发生新的基因突变有关,基因突变后产生耐药的原因可能是由于。一kit基因外显子9或1突变后影响了基因结构的稳定性,使之易于发生其他基因的突变。这些基因突变常位于酪氨酸激酶区,它们参与耐药的机制并不清楚,有学者认为基因突变后影响了激酶区的结构,阻碍了伊马替尼与激酶区的相互结合。
一种新的酪氨酸激酶抑制剂苹果酸舒尼替尼(Su011248,SUTENT),对于血小板衍生生长因子受体(PDGFRa和PoGFRp)、血管内皮生长因子受体(VEGFRI、VEGF咫和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fm,样酪氨酸激酶一3(FLT3)、集落刺激因子受体(CSF一IR)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)是一种强效抑制剂。体外实验结果表明舒尼替尼能抑制表达失调的靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET或KIT)的肿瘤细胞生长,体内试验结果表明其能抑制PDGFRp一和vEGFR-2一依赖的肿瘤血管形成。一项随机、双盲、安慰剂对照的舒尼替尼治疗既往甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST病人的临床试验表明,中位疾病进展时间、疾病无进展生存期、总缓解率(PR)舒尼替尼都明显优于对照组。而且研究证实舒尼替尼对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST病人的临床疗效和生存期的影响与肿瘤基因突变类型明显相关:原发的心T外显子9突变或野生型患者明显好于外显子n突变患者;甲磺酸伊马替尼治疗失败继发KIT外显子13、14突变临床获益率明显优于外显子17、18突变类行动的患者。舒尼替尼临床应用中最常见不良事件是鼻出血,其次常见的包括直肠、牙酿、上消化道、生殖系统和伤口出血,其他反应包括腹泻、高血压、粘膜炎、皮肤异常和味觉改变,多为轻度,是可耐受且可通过减低剂量、中断治疗或常规医疗处理控制的。1/W级不良反应<10%,但有严重消化道出血报告,也见影响左室射血分数(LVEF)下降,但与安慰剂组比较无差异。所以苹果酸舒尼替尼作为GIST的二线治疗是很好的选择,206年2月,FDA已通过快速程序批准用于格列卫耐药的GIST病人。

3,小结
GIST是梭形或上皮样的CDl7l阳性的间叶细胞肿瘤。它具有独特的分子生物学特点。治疗上首选手术切除,对于术后切缘阳性的肿瘤或高度恶性者应给予相应的辅助治疗;而对复发的或者转移者,甲磺酸伊马替尼是首选,再根据具体情况采取结合手术治疗。甲磺酸伊马替尼治疗GIST已成为靶向治疗肿瘤成功的典范。GIST也成为目前实体瘤靶向治疗的模型之一。
目前甲磺酸伊马替尼治疗GIST还存在一些问题尚未解决,如完全切除术前后进行辅助治疗的价值和治疗持续时间;如何进行预测格列卫治疗的疗效,格列卫的耐药机制和如何预防以及克服耐药等问题,出现耐药后进一步选择其他靶点药物的临床应用已经开始,而且又有许多新的靶点药物用于耐药后GIST病人,如AMN107等,但都尚在临床试验过程中,有待于进一步研究探讨。