实体器官移植是目前各种终末期疾病或实体器官功能衰竭惟一有效的治疗手段。移植后血液系统并发症的发生率虽低,但一旦发生将严重影响患者术后的恢复,甚至威胁患者生命。贫血是临床较常见的实体器官移植后血液系统并发症,其类型多,病因复杂,诊治较困难。纯红细胞再生障碍性贫血(pureredcellaplasia,PRCA)是贫血中较特殊的一种类型,是以骨髓红系造血障碍而粒系、巨核系正常为特征的一类贫血性疾病⋯,通常简称“纯红再障”。该病较少见,约占再生障碍性贫血总数的3%。近年来,国外关于实体器官移植后PRCA的报道越来越多。移植后PRCA的发生有众多病因,发病机制也不甚明确,本文就近年国外在实体器官移植后PRCA的病因、发病机制、诊断、治疗及预防方面的有关文献综述如下。
一、实体器官移植后PRCA的病因与发病机制
1922年Kaznelson首次将PRCA从再生障碍性贫血中分出,并作为一个综合征作了详尽的描述。实体器官移植后PRCA早在1970年代即见诸报道j,随着器官移植的广泛开展,此类报道逐渐增多,越来越引起移植界的关注。这是一种严重的血液系统并发症,发生率虽低,但却会严重影响移植患者术后的恢复。
PRCA病因众多,可分为先天性及获得性两大类,后者又分为原发性与继发性两种。原发性PRCA病因不明,包括自身免疫所致。继发性PRCA病因有肿瘤(胸腺瘤、血液肿瘤等),病毒感染,药物,慢性溶血性贫血,结缔组织病,肾功能不全,妊娠、ABO血型不合骨髓或造血干细胞移植,抗促红细胞生成素抗体介导等。PRCA发病机制尚不清楚,近年研究认为大多可能与机体免疫功能紊乱有关”。实体器官移植后PRCA属继发性PRCA,由于其病因特殊,诊断与治疗亦不同于其他PRCA,值得移植界重视。
实体器官移植后PRCA的病因主要有免疫抑制剂等药物副作用和术后病毒感染。目前几乎所有的免疫抑制剂均有血液系统毒副作用,其中可致PRCA的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、他克莫司和霉酚酸酯,而环孢素A不在其列。硫唑嘌呤是早期常用的免疫抑制剂,也是报道最早的致PRCA免疫抑制剂,其主要副作用为骨髓毒性,但以影响粒系为主,在长期使用的肾移植患者也可引起巨幼细胞贫血,但极少导致PRCA,目前为止全世界只有1O余例报道J,且均是肾移植作者单位:310003杭州,浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科暨器官移植中心卫生部多器官联合移植研究重点实验室患者。其发病机制尚不清楚,治疗上硫唑嘌呤减量并不能缓解贫血,完全撤药则可以纠正造血障碍。也有报道称重组人促红细胞生成素可以快速纠正硫唑嘌呤所致肾移植后PRCAl9]。霉酚酸酯属新一代免疫抑制剂,其骨髓毒性小,所致PRCA目前只有6例报道,包括肝、肾移植患者,其机制可能与抑制嘌呤合成有关,减量或更换免疫抑制剂可以纠正这种贫血。他克莫司是目前临床上广泛使用的免疫抑制剂,骨髓毒性很少见,除引起广泛骨髓抑制外,其致PRCA仅有5篇报道..J,大多在更换药物后好转。实体器官移植后致PRCA的病毒主要是微小病毒B19(parvovirusB19,PVB19),其他病毒如巨细胞病毒、EB病毒、人类免疫缺陷病毒、肝炎病毒等也可致PRCA,但在实体器官移植领域极少有报道。PVB19是实体器官移植后PRCA最为常见的原因,临床上PVB19所致PRCA已在肾脏、肝脏、心脏、肺脏及胰腺等实体器官移植领域多次见诸报道,尤以肾移植患者为多,达4O余例。PVB19是一种DNA病毒,其感染广泛存在,普通成人中30%~60%检测有抗PVB19一IgG,老年人这一比例则高达85%19]。该病毒致病与宿主的免疫及血液系统状态有关,一般呈轻症急性感染,如主要发生在儿童的传染性红斑和主要发生在成人的多关节炎。在造血功能障碍和免疫缺陷个体,PVB19感染则常表现为严重疾病或慢性过程,如发生在有潜在溶血患者的暂时性再生障碍性贫血危象及免疫缺陷患者的PRCA或慢性贫血。近年来随着实体器官移植的广泛开展,PVB19在器官移植患者中的感染逐渐见诸报道。该病毒具有嗜红细胞特性,通过与红细胞糖苷脂蛋白(即P抗原)结合而感染红细胞。它主要对骨髓红系前体细胞和早幼红细胞有损害作用,影响红细胞集落生长和成熟,最终导致骨髓红系增生受抑。人体对PVB19的免疫应答主要是体液免疫。对于免疫功能正常者,免疫系统会产生抗PVB19一IgM/IgG,并最终将病毒清除。因此它所导致的病理改变只是一过性的,大部分患者多在3周左右恢复。然而器官移植患者由于服用免疫抑制剂,被抑制的免疫系统无法产生抗体以清除病毒,持续的病毒血症导致红系受到严重抑制,因此发生PRCA。移植后PVB19感染除了可致红系增生受抑外,少数患者还可能有发热、皮疹、全血细胞减少、心肌炎以及肝炎等临床表现。如患者免疫功能近期不能恢复,持续或反复的PVB19感染可引起慢性难治性PRCA。
二、实体器官移植后PRCA的临床表现及诊断
PRCA的典型临床表现为进行性严重贫血,血象提示红细胞大小及色素正常,外周血网织红细胞数显著减少或消失,白细胞、血小板计数一般均正常(少数可有轻度白细胞或血小板减少),骨髓象提示红系增生受抑制,各阶段红细胞减少或消失,可见巨大原红细胞,而粒系及巨核系正常。根据患者贫血表现、血象及骨髓象特点,PRCA诊断并不困难。但由于PRCA病因众多,需全面检查以排除先天性、原发性及其他获得性PRCA,方可考虑为实体器官移植后PRCA。免疫抑制剂所致PRCA的诊断必须在排除其他所有致病因素的前提下,将该免疫抑制剂剂量减小或更换其他免疫抑制剂后,PRCA得以缓解或完全纠正。由于临床上免疫抑制剂所致PRCA很少见,故其诊断应谨慎。同时,由于其他多种药物也可能导致PRCA,如重组人促红细胞生成素、氟达拉滨、利妥昔单抗、拉米呋定、利福平、利奈唑胺等,应注意鉴别。
器官移植患者由于免疫抑制状态,术后极易发生各种病毒感染,因此对于病毒的检查应全面。PVB19是最常见的致PRCA病毒,在其感染的病毒血症期,感染的细胞核内可见病毒包涵体及核染色质着边现象。骨髓涂片见到巨大原红细胞及病毒包涵体也是PVB19感染的一个证据。还可使用免疫学方法检测抗PVB19.IgM及IgG,这是目前临床诊断及流行病学调查PVB19感染主要的常规方法。但器官移植患者由于免疫系统受到抑制,往往不能正常产生抗体,容易导致检测的假阴性。现多在检测病毒抗体的同时,联合使用核酸杂交或聚合酶链反应(PCR)技术来检测PVB19.DNA,特别是巢式PCR、荧光定量PCR等技术,极大地提高了检测的敏感性。这也是免疫抑制患者体内检测PVB19的最佳方法。
PRCA与其他贫血的鉴别并不困难。PRCA患者无出血及溶血表现,红细胞抗体阴性,血维生素B12、叶酸、血清铁、铁蛋白和转铁蛋白受体等均正常。血促红细胞生成素水平可升高。PRCA的血象只表现为正细胞正色素性贫血,骨髓中只有红系增生受抑制,再障则表现为全血细胞的减少及骨髓广泛受抑,骨髓增生异常综合征则以骨髓病态造血为特征,三系或至少两系均表现异常。
三、实体器官移植后PRCA的治疗与预防
PRCA的治疗包括对症治疗和对因治疗两部分。对症治疗以异体输血为主,尤其是那些贫血严重、长期未能纠正的患者,输血成为最重要最便捷的治疗方法,输血量及频率视患者贫血程度而变。但异体输血又存在感染传染性疾病及引起异体免疫反应等风险,故应避免长期大量输血。针对病因去除病因才能从根本上纠正PRCA。由于PRCA的病因众多,因此也决定了PRCA的治疗没有统一的方案,这给临床处理增加很多困难。对于免疫抑制剂所致PRCA,应将此种免疫抑制剂减量或改换其他药物。由于目前临床使用的免疫抑制剂大多均会引起PRCA,惟独环孢素A例外;同时,由于环孢素A治疗再障有明确的疗效,故一般都将免疫抑制剂更换为环孢素A。临床实践也证明,大多数此种类型PRCA都在更换免疫抑制剂后获得成功治愈。另外,糖皮质激素也被证明对PRCA的治疗有效,但往往需要大剂量才能达到效果。
对于PVB19感染所致PRCA的治疗,尽管目前尚无特异的抗PVB19药物可用,但一致公认的是,大剂量静脉免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)对清除病毒、纠正贫血有良好疗效。静脉免疫球蛋白的作用机制并不完全清楚,目前认为可能与其中含有特异性抗PVB19·IgG有关,因为普通人群中30%到6o%体内有抗PVB19·IgG。其使用剂量和疗程尚无统一标准,国外很多学者推荐初始剂量为0.4g·kg~·d~,连用5d为一疗程,疗程数视治疗效果而定。也有学者推荐1g·kg~·d~,2—3d为一疗程。静脉免疫球蛋白使用后患者血红蛋白恢复的平均时间为3.9周]。由于移植患者免疫抑制状态下自身难以产生特异性抗病毒抗体,只能依靠外源静脉免疫球蛋白,如果其剂量及疗程不足以完全清除病毒,则易出现PVB19的持续或反复感染,临床上表现为反复难愈的PRCA。Geetha等在回顾分析文献中22例接受静脉免疫球蛋白治疗的实体器官移植后PVB19所致PRCA患者时发现,PVB19感染的复发率为10%。还有学者在使用静脉免疫球蛋白时联合使用糖皮质激素、环孢素A、重组人促红细胞生成素、十一酸睾丸素、血浆置换等,大多取得良好效果。另外,减少移植患者免疫抑制剂的使用量虽可增强机体清除病毒的能力,但面临着增加排斥反应的风险,需谨慎采用。
实体器官移植后PRCA的预防,目前尚无特异和有效的办法,也缺乏临床研究的报道。免疫抑制剂是器官移植后必不可少的治疗药物,由于其致PRCA的病例极少,故预防重点应放在药物毒副作用的监测,便于早期发现早期治疗。而器官移植后PVB19感染的预防则显得更为重要和更为可行。在普通人群,PVB19主要通过呼吸道、血行及胎盘等传播。实体器官移植患者的病毒来源则可能为呼吸道感染、供者器官携带以及异体血制品输入所致,其中异体血制品包括全血、成分血、血浆、凝血因子等。因此,避免呼吸道感染、对供者以及库存血制品严格筛检PVB19,应成为预防的主要措施。值得注意的是,免疫功能正常的PVB19感染者的传染期在出现临床症状之前,一旦出现症状时已失去传染性,而免疫抑制患者则可能有着较长的传染期。这提示我们,避免移植患者与感染PVB19的普通人群接触并无实际的预防意义,而已经感染PVB19的移植患者却应该作为传染源而避免接触其他移植受者。血制品携带PVB19的几率很小,广泛推广病毒筛查目前尚无必要,但血制品供应商应严格筛查病毒,去除带毒供血,同时开发新的有效灭毒技术,将成为预防血制品传播PVB19的重要措施。已治愈的患者,尤其是免疫功能未恢复正常者,仍需监测病毒DNA,以防复发。也有学者提出,预防性使用静脉免疫球蛋白可以减少PVB19的感染,但缺少临床对照研究的报告。另外,PVB19疫苗已进入临床试验阶段,可望在将来的预防工作中发挥更大的作用[29。

四、小结与展望
实体器官移植患者是PRCA的易患人群,临床多次血象检查及骨髓穿刺可确诊,但这是一种骨髓造血障碍的严重并发症,应引起临床重视,如不能尽快纠正,将严重影响患者术后恢复。PRCA病因众多,应尽早明确诊断及治疗。PRCA没有特异性治疗,具体视不同病因而异。进一步研究实体器官移植后PRCA的发病机制,探讨有效的治疗方法并避免复发,以及做好易患人群的预防工作是亟待解决的课题。