老年黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration.ARMD)是视网膜色素上皮细胞和神经视网膜退行性变造成的一种不可逆性视力下降或丧失的疾病。分为干性型和湿性型。多发生于50岁以上的患者,双眼先后或同时发病,且进行性损害视力,是一种严重威胁老年人视功能的眼底病变。随着人口老龄化,在西方国家已成为第一位的致盲性眼病,在亚洲其发病率亦呈逐渐增多的趋势。因为其病因不明,治疗棘手,现已成为国内外研究的热点。由于10%~20%的老年黄斑变性ARMD患者是渗出型的,故对老年人视力造成严重威胁。且治疗复杂,现在各国针对老年黄斑变性ARMD的治疗做了大量的临床和试验研究,包括药物、激光、手术等方面。

1药物治疗
现在的研究主要集中在曲安奈德对老年黄斑变性的疗效及副作用上。曲安奈德(triamcinoloneacetonide)是一种人工合成的含氟长效肾上腺素糖皮质激素。Spandau等通过一系列试验发现曲安奈德无论在活体内还是在活体外均能抑制成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的视网膜内皮细胞的增殖,这阐释了曲安奈德抑制新生血管的机制。悉尼的一项随机双盲对照临床试验121,研究了60岁以上有典型CNV的、症状至少持续la的、视力在0.1或0.1以上的老年黄斑变性患者的75眼,玻璃体内注射曲安奈德4mg,与对照组76眼比较后发现:3mo时,曲安奈德组的新生血管膜面积比注射安慰剂的对照组明显缩小,但到12mo时两者间则无明显区别。12mo后,曲安奈德组比对照组眼压明显升高(尸<0.001),但白内障进程、感染、视网膜脱离、术后视力则无明显差异。Gillies等的一项临床试验亦出现了上述结果。那些取得视力提高或稳定后的患者会经历1个视力的再次下降,这时就需要对再次注射进行评估14]。再次注射眼相对未再注射眼而言,获得了一个视力的显著提高。曲安奈德在PDT治疗渗出性老年黄斑变性ARMD中的作用也被研究了。在一个非对照的CNV的类型没有被限制的病例组中151,PDT治疗后马上玻璃体内注射4mg的曲安奈德。其中一半的患者之前曾做过一次PDT治疗且有一个持续的视力丢失;另一半的患者是未曾经过PDT治疗的。未经治疗组视力有一个显著的改善。但无论是已经治疗组还是未经治疗组,在随访期间需要再次PDT治疗的次数比单纯PDT治疗次数要少。说明玻璃体内注射曲安奈德联合PDT治疗对老年黄斑变性ARMD的疗效较单纯PDT或玻璃体内注射曲安奈德疗效好,是一种有潜力的治疗方法。
在CNV的发生发展中,VEGF发挥了重要的作用,所以现在针对抗VEGF的药物展开了一系列的研究。Eye—techStudyGroup161对抗VEGF药物的II期研究中发现,多次玻璃体腔内注射抗VEGF药物伴或不伴PDT治疗,均无严重的药物相关副作用。而仅接受抗VEGF药物治疗的患者87.5%3mo后视力稳定或提高,25%提高3行或以上。同时接受PDT治疗的患者,3mo后60%视力提高3行。PDT联合抗VEGF药物可能是未来治疗老年黄斑变性ARMD的途径之一。
Ciulla等171对用激光损伤建立的鼠模型全身应用鱼鲨胺乳酸盐(squalaminelactate,一种抗癌药)可减少局部脉络膜新生血管膜的生成。Das等181通过观察用激光损伤建立的鼠模型发现尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)系统的增量调节是CNV形成的一个重要步骤,当细胞表面的uPA—uPAR(尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体)(urokinaseplasminogenactivatorreceptor)活动被抑制时,CNV的生成就会减少。所以抑制蛋白酶系统(uPA—uPAR)对治疗老年黄斑变性ARMD引起的CNV是有潜力的。Hu等发现lu—miracoxib可抑制实验性的用激光诱导的BrownNorway鼠CNV模型的脉络膜新生血管膜(CNVM)。而对激光损伤制造的CNV鼠模型的选择性COx一2抑制剂lumiracoxib的全身用药则可导致局部的显著的CNVM缩减,对临床上渗出性老年黄斑变性的CNVM有潜在的治疗作用。

2手术治疗
2.1视网膜或RPE细胞移植2001年,Fujii等1例81岁的有继发于老年黄斑变性ARMD的CNV的女性患者行黄斑转位术时,因未将RPE分离干净,而导致转位的黄斑中心凹神经上皮层下有双层RPE的病例报道,说明RPE移植亦可能成为治疗新生血管性老年黄斑变性ARMD的一种方法。Van等In对8个黄斑中心凹下有CNV的患者,摘膜后行自体RPE细胞移植,随访3~16mo发现,自体RPE移植是一种可行的治疗方法,但增殖性玻璃体视网膜病变的发生率较高。此项技术尚需要大样本的临床对照研究及改进手术方法以减少并发症。
2-2黄斑转位联合360。视网膜切开术2001年.Sunness等fl首次报道将1名80岁患者双眼的中心凹局限性的从地图状萎缩区转移到正常视网膜区域,恢复了视力。证明黄斑转位术是一种可能可行的治疗方法。随后,各国展开了大量的研究。Toth等对26名继发于老年黄斑变性ARMD的CNV眼进行黄斑转位联合360。视网膜切开术,患者术后视力稳定或提高,改良后的360。视网膜环切可延缓老年黄斑变性ARMD患者视力损失la。Eckardt等对7只非渗出性老年黄斑变性ARMD眼行黄斑转位联合360。视网膜切开术(maculartranslocationwith360。一degreePeripheralRetinectomy),7眼中,5眼视力提高,其中3只提高1到2行,2眼提高3和6行,而更为显著的是阅读能力的提高。同时发现la后有1名患者转位后的中心凹区又出现了和转位前一样的萎缩,分析可能是在转位时未将RPE分离干净,导致将中心凹的RPE一起转位所致。Abdel—Meguid等Il对39位有继发于老年黄斑变性ARMD的中心凹下新生血管膜的患者行黄斑转位合并360。视网膜切除术发现,其可提高或者保持大多数湿性老年黄斑变性ARMD患者的远视力,且无论对隐匿性或典型性AllM13都适合,但增殖性玻璃体视网膜病变和复视是两个主要的术后并发症。Cekic等通过对黄斑转位术后新的黄斑中心凹区的荧光素造影和吲哚青绿研究发现,脉络膜渗漏参数是没有改变的。故尚需要改进手术方法及增加手术经验以减少术后并发症、改善视力预后。
2.3黄斑下脉络膜新生血管取出术显微外科的发展已使通过玻璃体手术切除脉络膜新生血管膜成为可能。Joseph等对9名由老年黄斑变性ARMD引起的典型性旁中心凹CNV患者行黄斑下脉络膜新生血管膜取出术(surgeryforsub—fovealchoroidalneovascularization),随访6~57mo发现大部分患者视力稳定或提高。
2.4放射治疗由于放射治疗(radiotherapy)能抑制血管内皮细胞的增殖,减少炎症反应和瘢痕,因此可用于CNV的治疗。但关于它的疗效说法不一。Marcus等I嗵过对42只CNV眼进行外线束照射治疗发现,其对CNV的进展,既无益处也无害处。Benson等在一项对161名老年黄斑变性ARMD患者进行光子外线素放射治疗中心凹下典型性和隐匿性新生血管的随访18mo的双盲试验中发现,典型CNV的患者较非典型性患者更适合这项治疗,虽然对照组和试验组在阅读能力和CNV大小方面无差异,但试验组视力比对照组预后好。Hart等通过远距离放射治疗老年黄斑变性ARMD的黄斑中心凹下脉络膜新生血管的试验发现,试验组远视力较对照组好,但无明显的统计学差异。试验组的近视力、对比敏感度均较对照组好,且有统计学意义。未发现明显不良反应,仅有一过性的角膜前泪液膜的紊乱。Fin—ger等通过一项为期7a的,对30名中心凹下渗出性黄斑变性患者的3l眼,们钯以17,62Gy的能量进行眼局部放射治疗。发现大多数患者的黄斑渗出稳定或减少,在7a的随访中未发现与放射有关的并发症。Marcus等对l8只继发于ARMD的再发脉络膜新生血管膜眼进行局部放射治疗,发现3Gy组视力预后最好,且未发现与放射相关的不良反应。以上这些试验说明,放射治疗渗出性黄斑变性是一个有潜力的发展方向,尚需大量的I临床试验寻找合适的放射剂量。
2.5人工视锥移植现在的研究发现无论是地图状萎缩还是盘状瘢痕,其外核层细胞核均显著减少,而内核层细胞则相对受到保护。这说明针对外核层功能进行刺激神经节细胞的人工视锥移植(prothesistransplantation)是可行的治疗方法1231。现在正在研究的人工视锥包括以下几种方式:电刺激视网膜型、神经递质刺激视网膜型和光感毫微型颗粒刺激视网膜型等。Wemer等阎亦证明视网膜内植人人工视锥可改善ARMD患者的视力。

3激光治疗
小剂量的激光烧伤可减少玻璃膜疣和稳定视网膜功能。新生血管预防试验(cN)也证实了这个观点,但发现其复发率高。然而,5a后,患者的视力比对照组稍好,说明它还是延缓了AlMD的发生的。目前最长的试验证明对于湿I生老年黄斑变性ARMD激光治疗可延缓8a的疾病进程圈。鉴于此,现在各国普遍开展了光动力治疗及经瞳孔温热疗法的研究。
3.1光动力疗涪光动力疗法(photodynamlctherapy.PDT)是近年来的研究热点之一。现在唯一获美国FoodandDrugAdministration(FDA)认可的光敏剂是维替泊芬(veaeporfin)127],而其他的光敏剂尚处于试验阶段。如lutetiumtexaphyrin(Lu—tex)和NPe6,在现有的试验阶段皆证明其安全性及有效性。Houle等通过测量17名志愿者使用维替泊芬后,以红光照射皮肤,随时间推移产生的红斑或水肿结果发现:1.5h时光敏反应最强,其后快速降低;光敏反应的持续时间是剂量依赖性的;光敏反应发生率仅为2.2%,且大多数是可避免的。Rubin等鲫嗵过一项大样本的随机对照试验,观察维替泊芬对对比敏感度的影响发现:维替泊芬PDT组比对照组(单纯PDT)视力或对比敏感度丢失少,尤其对于典型性CNV眼。TAPStudyGroup为了了解用维替泊芬对有中心凹下新生血管膜的老年黄斑变性ARMD患者进行光动力疗法的安全性,进行了一项多中心、双盲、随机、对照、随访24mo的临床研究。共有948名老年黄斑变性ARMD患者参加了此项试验,发现:维替泊芬是安全的,其不良反应主要包括短暂的和轻到中度的注射部位反应、光敏反应、注射相关的背痛,即使有短期的视力下降亦不影响其远期效果。VamStudyWritingCommitteeI也通过一项大样本、多中心临床试验研究发现:维替泊芬PDT治疗光敏反应发生几率小f0.05%),一般出现在注射后24h内,且未发现除光敏反应之外的其它不良反应。而维替泊芬光动力治疗研究小组『33嗵过2a的随访观察证明对于病损区<4个视盘面积或视力低于20/50的老年黄斑变性ARMD患者PDT治疗是有效的,但对于病损区>4个视盘面积或治疗前视力好于20/50者是否有效尚不确切。Rougier等证明光动力疗法对老年黄斑变性ARMD典型性脉络膜下新生血管是有效的,而对隐匿性老年黄斑变性ARMD治疗效果不好,且易发生黄斑灼伤和纤维瘢痕。Schnurrbusch等亦发现PDT可导致色素上皮层的萎缩。
3.2经瞳孔温热疗法[3,371Newsom等对42名患者的44只继发于老年黄斑变性ARMD的有CNV眼进行了(transpupillaryther—motherapy,TrT)治疗,平均随访6.1mo后发现,TrT可闭塞典型性或隐匿性脉络膜新生血管,稳定患者的视力。Subramanian等[391亦证明TrT对于治疗CNV是有发展潜力的。
针对老年黄斑变性危险因素、早期诊断及治疗,目前国内外展开了大量的研究。但仍未能成功剖析其疾病特点和找到安全有效的防治方法。现有的研究发现,玻璃体内注射曲安奈德联合PDT、抗VEGF药物联合PDT可能是未来治疗老年黄斑变性ARMD的途径之一。今后的研究热点将集中在探寻老年黄斑变性ARMD发病机理、易感基因研究及联合治疗等方面。