Notch信号传导途径在无脊椎动物和脊椎动物中广泛存在且高度保守。此途径介导由局部细胞间相互作用而产生的、对多种不成熟细胞分化的抑制信号,在胚胎发育中起重要作用。哺乳类动物中Notch途径的功能复杂多样,参与造血、T细胞发育、血管生成等重要生理过程,并与肿瘤形成和某些神经系统疾病有密切关系。研究证实sirt1对内源性Notch反应起到变阻器的作用。

Notch家族包括Notchl、Notch2、Notch3和Notch4四个同源物,Notch家族的成员与细胞的分化、生长有密切的联系,其各成员的结构序列具有高度的保守性。Notch1是目前研究比较多的一个基因,它不仅与细胞的分化相关,并且与肿瘤的发生有密切联系。应用阿霉素作用于胃癌细胞,观察Notchl的激活及转录情况,探讨Notchl在阿霉素引起胃癌细胞凋亡中所起的作用就是今天的主题。

首先选择胃癌细胞系BGC-823,在不同的时间段给于阿霉素进行处理,分别为0、4、8、12小时。阿霉素浓度为0.3μmol/L。结果显示,阿霉素处理后胃癌细胞的存活率:阿霉素干预胃癌细胞后4、8、12小时,细胞存活率分别为(82.62±5.04)%、(59.31±5.70)% 和(44.23±6.26)%,随着处理时间的延长,存活率逐渐降低,与对照组的(98.22±0.66)%比较,差异有显著性。

Notch受体蛋白与配体结合,在Furin样蛋白酶、金属蛋白酶、Presenilin蛋白酶等裂解下,产生Notch的活性片段NICD,NICD进入到核内进一步传递信号。在与癌症关系的研究中,Notch基因作用较复杂。有研究表明,在胚胎性脑肿瘤生长中Notchl和Notch2有完全相反的作用,Notch2可促进细胞增殖,Notchl却可抑制细胞增殖。即使针对Notchl,对于不同的组织亦存在完全不同的作用。

结果显示Notchl的激活及其转录均具有时间依赖性,随着处理时间的延长,Notch1的激活及转录均增强,提示Notchl在胃癌细胞化疗中表现为抑癌作用。阿霉素作用胃癌细胞,Notchl等抑癌基因激活,癌基因失活。

本课题组前期的研究亦证实,阿霉素处理胃癌细胞,PFEN的转录及表达均随处理时间的延长而增强,与Notchl的表现呈正相关。阿霉素可抑制胃癌细胞增殖,Notchl的激活及其转录的上调可能为机制之一。