雷易得恩替卡韦分散片
雷易得恩替卡韦分散片

    慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒( HBV) 所引起的世界性疾病。据统计,该病在发展中国家的发病率非常高, 全球共有 2. 8 亿无症状乙肝病毒携带者,其中 1. 3 亿为中国人。截止目前为止,我国共有 3000 万乙肝患者 〔1〕。恩替卡韦分散片( 润众) 是一种应用于慢性乙肝炎治疗的主要药物, 该药物具有良好的抗病毒特性。现通过临床试验, 对恩替卡韦分散片在慢性乙型肝炎治疗中的疗效及安全性进行分析。有关情况报道如下。

 

    1 、资料与方法

    1.1 一般资料 从我院 2011 年 1 月 ~ 2013 年 1 月两年间收治的慢性乙型肝炎患者中选取 58 例, 所有患者均根据《病毒性肝炎防治方案》 〔2〕确诊, 并根据患者确诊时间将其随机均分为两组,两组分别命名为试验组和对照组, 每组各 29 例。对照组中女 8 例, 男 21 例, 年龄为 22 ~ 58 岁, 中位年龄为( 36. 10 ± 9. 33) 岁。试验组中女 10 例, 男 19 例, 年龄为 21 ~59 岁,中位年龄为( 32.60 ± 9.35) 岁。对两组患者生命体征、体格检查结果、 人口学、 疗效指标以及病原学诊断结果等各方面进行对比分析,并无明显差异,P > 0. 05,具有可比性。所有患者均了解试验方法、 过程, 以及可能出现的不良反应, 并自愿签署了知情同意书。

    1.2 纳入标准 ①年龄在 18 ~ 65 岁之间; ②HbsAg 检查结果为阳性,且持续时间超过了 6 个月,ALT 是正常范围的 2 ~10 倍, 血 清 HBV DNA 水 平 ≥ 1 × 105U · mL - 1 , TBIL <34. 2μmol·L - 1 ; ③临床确诊为慢性乙型肝炎; ④在首次服用药物前,对育龄妇女进行 24h 尿妊娠检测,结果呈现为阴性。

    1.3 试验设计 采取双盲、 随机、 双模拟以及阳性药物恩替卡韦片( 博路定) 平行对照的临床试验方法。58 例患者首先接受 24 周治疗,治疗结束后即可揭盲,再给予患者 24 周恩替卡韦分散片( 润众) 开放治疗。

    1.4 治疗方法与药物研究 在接受双盲治疗过程中, 给予对照组29例患者恩替卡韦片及不含恩替卡韦分散片的模拟剂,温水送服 1 日 1 次,1 次 1 片,0. 5mg /片。而试验组则给予 29例患者恩替卡韦分散片和不含恩替卡韦片的模拟剂, 温水送服 1 日 1 片。24 周后安排患者接受开放治疗, 开放治疗期间,两组患者均服用恩替卡韦分散片, 温水送服 1 日 1 次, 1次 1 片,0. 5mg /片。其中恩替卡韦分散片模拟剂仅是外形与恩替卡韦分散片相似, 但模拟剂中不含有活性药物成分。此外,恩替卡韦片模拟剂也仅是外观与恩替卡韦片相似,不含有活性药物成分。

    1.5 观察指标 均根据《慢性乙型肝炎防治指南》 确定本次试验观察指标。①主要疗效指标: 对患者接受治疗后 12、 24以及 48 周后的血清 HBV DNA 水平进行检测, 并对水平下降对数值( log10 ) 进行对比。②次要疗效指标: 在患者接受治疗的 12、 24 和 48 周时,对患者的 HBV DNA 抑制情况、 HbeAg 转阴率、 ALT 复常率以及 HbeAg /HbeAb 血清转换率进行对比。③安全性指标: 患者在接受治疗过程中出现不良反应的发生率

 

    2、结果

    2.1 试验完成情况 在试验进行到 12 周后, 对照组 3 例脱落,26 例完成; 试验组 1 例脱落,28 例完成。24 周后, 对照组6例脱落,23 例完成; 试验组 3 例脱落,26 例完成。48 周后,对照组 6 例脱落,23 例完成; 试验组 4 例脱落,25 例完成。

    2.2 HBV DNA 下降对数值 根据表 1 统计结果可知, 在接受治疗后两组患者的血清 HBV DNA 水平均有了非常明显的下降变化,但表 2 中两组患者血清 HBV DNA 水平对数值变化值的最小平方的差值( Least-squares means, LSM) 的 95% 可信区间( Confidence interval,CI) 均有 0, 即两组患者无较为明显差异,P > 0. 05。由此可知, 无论是采用恩替卡韦片还是采用恩替卡韦分散片治疗, 均能够有效控制血清 HBV DNA 水平,但两组之间并无较为明显的差异。在给予患者 48 周治疗后,两组患者的血清 HBV DNA 水平相较于基线水平仍然出现了非常明显地下滑, 但根据表 2 两组患者血清 HBV DNA水平的 LSM 和 95% CI 统计结果来看, 两组患者均包括 0, 由

此可知,治疗 48 周后,两组患者之间不存在明显差异。

     2.3 血清 HBV DNA 完全抑制情况 根据表 3 统计结果来看,患者在接受治疗 12 周后, 对照组 HBV DNA 完全抑制率明显高于试验组,但并无较大差异。在接受 24 周治疗后, 对照组 HBV DNA 完全抑制率逐渐低于试验组,但两组无较为明显的差异, 即采用恩替卡韦片与恩替卡韦分散片在抑制HBV DNA 复制上效果确切, 但无较为明显的差异。48 周治疗后,两组患者的血清 HBV DNA 完全抑制率仍然无较为明显差异,这意味着两种药物在开放期仍然具有非常好 HBVDNA 抑制效果。

     2.4 HBV DNA 下降≥2 log10 的比例 根据表 3 来看,两组患者在 12 周与 24 周的效果一致, 均达到了 100% 。在开放期后,继续为患者提供 24 周治疗,48 周后两组患者的 HBV DNA下降≥2 log10 的比例仍然不存在较为明显的差异, 由此可知,恩替卡韦分散片在开放期仍然保持较好的抑制 HBV DNA 复制效果。

 

 

     2.5 ALT 复常率 12 周及 24 周期间, 对照组 ALT 复常率明显比试验组低,但并无较为明显的差异。即恩替卡韦分散片在控制 ALT 上具有非常好的效果, 但与恩替卡韦片没有明显差异。48 周治疗后,两组患者的 ALT 复常率对比仍然不存在较为明显的差异, 即恩替卡分散片在开放期仍然具有较好的控制 ALT 效果( 见表 3) 。

     2.6 HbeAg /HbeAb 血清转换率 两组患者 12 周与 24 周HbeAg /HbeAb 血清转换率均无明显差异, 而 48 周后对照组HbeAg /HbeAb 血清转换率高于试验组( 见表 3) 。

     2.7 安全性指标 在试验过程中,两组患者均无较为严重的不良反应。其中试验组有 1 例患者出现了 ALT 水平升高, 根据临床判断这可能与恩替卡韦分散片有关。而对照组中 2 例患者出现 ALT 水平升高情况,同样与所服用的恩替卡韦片有关。所有不良反应均为轻度异常, 且两组患者之间没有明显差异。

 

     3 讨论

     恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物,2005 年 11 月在中国正式以“博路定” 为商品名上市销售。根据相关体外实验了解到,相较于其他核苷类药物,恩替卡韦的治疗效果更加明显。恩替卡韦的作用靶点为 HBV 的反转录酶,可以有效抑制HBV 反转录酶活性, 包括碱基引导、 从 mRNA 前体反转录成负链及 HBV DNA 正链合成 〔3〕。恩替卡韦在抑制 HBV 上具有非常强的效果,且药物的浓度非常低, 在 HBV 全基因组并稳定分泌病毒抗原的 HepG2. 2. 15 细胞模型中,50% 有效浓度为 0. 00375mmol·L - 1 ,相较于拉米夫定明显更优。它可使50% 的细胞毒浓度达到 30nmol·L - 1 , 这意味着其在病毒复制的抑制作用上超过了所需浓度的 8000 倍。不仅如此, 其具有较好效果的同时,不会对线粒体 DNA 含量造成较为明显影响。经过国内外大量临床试验验证, 恩替卡韦具有非常好的抑制 HBV 效果,且已被广大专家学者认可。此外, 恩替卡韦针对拉米夫定耐药性的患者仍然具有非常好的临床效果。

      在本次试验中,通过双盲、 随机、 双模拟以及恩替卡韦片平行对照试验,对 58 例患者接受恩替卡韦分散片治疗后临床效果以及安全性进行探讨分析。通过试验结果可知, 在给予患者 1 日 0. 5mg 恩替卡韦分散片治疗后, 对 12 周和 24 周数据进行统计,不难发现,两组患者无论是血清 HBV DNA 完全抑制率,HbeAg 转阴率,ALT 复常率, 抑或 HbeAg /HbeAb 血清转换率,HBV DNA 下降≥log10 的比例均没有明显差异。通过组内对比可以看到, 24 周后各项数据明显比 12 周时更优。开放期 24 周治疗后,两组患者的各项数据仍然保持较为明显的变化,且控制效果较好。该结果与国内外大多数临床试验结果较为接近。在完成 48 周治疗后,两组患者均无较为严重的不良反应,仅个别患者出现出现轻度不良反应。其中试验组有 1 例患者出现了 ALT 水平升高, 对照组中 2 例患者出现ALT 水平升高情况。由此可知, 在慢性乙型肝炎治疗中恩替卡分散片能够很好地抑制乙型肝炎病毒复制,且能够很好地控制病情,同时还能够保持较高的安全性,是一种值得临床推广的慢性乙型肝炎治疗药物。